O fígado é conhecido por sua capacidade de se regenerar. Ele pode se regenerar completamente mesmo depois que dois terços de sua massa foram removidos cirurgicamente. Mas danos causados por medicamentos, abuso de álcool ou obesidade podem eventualmente fazer com que o fígado falhe. Atualmente, o único tratamento eficaz para a doença hepática terminal é o transplante.
No entanto, há uma escassez de órgãos disponíveis para transplante. Os pacientes podem ter que esperar de 30 dias a mais de cinco anos para receber um fígado para transplante nos EUA.
Mas e se, em vez do transplante de fígado, houvesse um medicamento que pudesse ajudar o fígado a se regenerar?
Sou o diretor fundador do Centro de Pesquisa do Fígado de Pittsburgh e dirijo um laboratório que estuda a regeneração do fígado e o câncer. Em nossa pesquisa publicada recentemente, minha equipe e eu descobrimos que ativar uma proteína específica com um novo medicamento pode ajudar a acelerar a regeneração e o reparo após lesão hepática grave ou remoção cirúrgica parcial em camundongos.
Atores-chave na regeneração do fígado
O fígado desempenha mais de 500 funções-chave em seu corpo, incluindo a produção de proteínas que transportam gordura pelo corpo, convertendo o excesso de glicose em glicogênio para armazenamento e quebrando toxinas como amônia, entre outras.
As células hepáticas, ou hepatócitos, assumem essas muitas tarefas por meio de uma estratégia de dividir e conquistar, também chamada de zonação. Isso separa o fígado em três zonas com tarefas diferentes, e as células são direcionadas para realizar funções especializadas ativando genes específicos ativos em cada zona. No entanto, exatamente o que controla a expressão desses genes tem sido pouco compreendido.
Nas últimas duas décadas, minha equipe e outros laboratórios identificaram um grupo de 19 proteínas chamadas Wnts que desempenham um papel importante no controle da função e regeneração do fígado. Embora os pesquisadores saibam que as proteínas Wnt ajudam a ativar o processo de reparo em células hepáticas danificadas, quais realmente controlam o zoneamento e a regeneração, bem como sua localização exata no fígado, têm sido um mistério.
Para identificar essas proteínas e de onde elas vieram, minha equipe e eu usamos uma nova tecnologia chamada cartografia molecular para identificar com que força e onde 100 genes da função hepática estão ativos. Descobrimos que apenas dois dos 19 genes Wnt, Wnt2 e Wnt9b, estavam funcionalmente presentes no fígado. Também descobrimos que Wnt2 e Wnt9b estavam localizados nas células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos na zona 3 do fígado, uma área que desempenha um papel em várias funções metabólicas.
Para nossa surpresa, a eliminação desses dois genes Wnt resultou em todas as células hepáticas expressando apenas genes tipicamente limitados à zona 1, limitando significativamente a função geral do fígado. Esta descoberta sugere que as células do fígado experimentam um impulso contínuo na ativação do gene que pode modificar suas funções, e Wnt é o regulador mestre desse processo.
A eliminação dos dois genes Wnt das células endoteliais também interrompeu completamente a divisão celular do fígado e, portanto, a regeneração, após a remoção cirúrgica parcial do fígado.
Regeneração do fígado após overdose de Tylenol
Decidimos então testar se um novo medicamento poderia ajudar a recuperar o zoneamento e a regeneração do fígado. Esta droga, um anticorpo chamado FL6.13, compartilha funções semelhantes com proteínas Wnt, incluindo a ativação da regeneração do fígado.
Ao longo de dois dias, demos esta droga a camundongos que foram geneticamente modificados para não terem Wnt2 e Wnt9b em suas células endoteliais do fígado. Descobrimos que a droga foi capaz de recuperar quase completamente a divisão celular do fígado e as funções de reparo.
Por fim, queríamos testar o quão bem esse medicamento funcionou para reparar o fígado após a overdose de Tylenol. Tylenol, ou acetaminofeno, é um medicamento de venda livre comumente usado para tratar febre e dor. No entanto, uma overdose de Tylenol pode causar danos graves ao fígado. Sem atenção médica imediata, pode levar à insuficiência hepática e morte. O envenenamento por Tylenol é uma das causas mais comuns de lesão hepática grave que requer transplante de fígado nos EUA. Apesar disso, atualmente há apenas um medicamento disponível para tratá-lo, e só é capaz de prevenir danos ao fígado se tomado logo após a overdose.
Testamos nosso novo medicamento em camundongos com danos no fígado devido a doses tóxicas de Tylenol. Descobrimos que uma dose foi capaz de diminuir os biomarcadores de lesão hepática – proteínas que o fígado libera quando lesionado – no sangue e reduzir a morte do tecido hepático. Esses achados indicam que o reparo das células hepáticas e a regeneração tecidual estão ocorrendo.
Reduzindo a necessidade de transplante
Uma maneira de lidar com a escassez de transplante de fígado é melhorar os tratamentos para doenças do fígado. Embora os medicamentos atuais possam curar efetivamente a hepatite C, uma infecção viral que causa inflamação do fígado, outras doenças do fígado não tiveram o mesmo progresso. Como há poucos tratamentos eficazes disponíveis para doenças como doença hepática gordurosa não alcoólica e doença hepática alcoólica, muitos pacientes pioram e acabam precisando de um transplante de fígado.
Minha equipe e eu acreditamos que melhorar a capacidade do fígado de se reparar pode ajudar a contornar a necessidade de transplante. Um estudo mais aprofundado de medicamentos que promovem a regeneração do fígado pode ajudar a reduzir a carga de doenças hepáticas em todo o mundo.
Fonte: The Conversation / Satdarshan Monga
Tradução: Redação Ambientebrasil / Maria Beatriz Ayello Leite
Para ler a reportagem original em inglês acesse: https://theconversation.com/helping-the-liver-regenerate-itself-could-give-patients-with-end-stage-liver-disease-a-treatment-option-besides-waiting-for-a-transplant-191826